Vetenskap & forskning

MÅLET: EFFEKTIV STAMCELLSBEHANDLING FÖR PARKINSONS SJUKDOM

I Sverige lever drygt 20 000 personer med ­Parkinsons sjukdom som drabbar uppåt två ­procent av befolkningen över 60 år. Problemet i dag är att de läkemedel som står till buds förlorar sin ­verkan över tid. Därför är en lockande lösning att transplantera friska celler till hjärnan som där ska ­kunna tillverka det dopamin som behövs.

– Sådana försök gjordes under 80- och 90-­talet, bland annat i Lund, men då använde man celler från aborterade embryon. Förutom att det var etiskt komplicerat, är det också svårt att standardisera en behandling baserad på embryonal vävnad, säger Johan Ericson, professor i utvecklingsbiologi vid Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Karolinska Institutet.

Forskare har sedan början av 2000-talet istället riktat blicken mot humana pluripotenta stamceller, med hoppet att dessa på ett kontrollerat och effektivt vis ska kunna omvandlas till just det specifika cellslag som man önskar. Men det har visat sig inte vara fullt så enkelt.

Johan Ericson har som utvecklingsbiolog ägnat 30 år åt att förstå hur nervsystemet och olika delar av hjärnan utvecklas i tidiga embryon.

– Många inom stamcellsfältet har ­visserligen läst de forskningsartiklar som vi har skrivit under åren, men få har egen erfarenhet av det ”hands-on”-arbete som det innebär att styra stamcellers väg mot mognad, säger han.

I projektet Development of a ­therapeutically high-effective ATMP product for Parkinson´s ­disease är målet att använda ett speciellt framtaget protokoll för att styra mänskliga stamceller till att börja bilda de celler som behövs vid transplantation.

De celler man är ute efter är ­mesencefaliska dopaminproducerande celler, en variant av ­hjärn­ans totalt omkring 10 000 olika slags nervceller. Då de önskade cellerna inte överlever transplantation när de är helt differentierade är knepet att utveckla stamceller till omogna förstadieceller, som sedan förväntas utvecklas till fungerande dopamin­producerande celler efter transplantation.

Enligt Johan Ericsons och hans kollegors ­patenterade metod ska stamcellerna under en definierad tid utsättas för retinoinsyra, en signalmolekyl som utgår från A-vitamin.

– Det blir en mer reproducerbar process att stimulera cellerna en specifik tid, snarare än med en viss dos, säger Johan Ericson.

Att retinoinsyra kan användas för att stimulera utveckling av dopaminproducerande celler publicerade de i Nature Communications år 2022.

Därefter badas cellerna i lösning med en liten molekyl som stimulerar den så kallade Wnt-signalvägen för att styra utvecklingen mot den önskade celltypen. Den senare signalvägen är den som ­också andra forskargrupper har förlitat sig på.

Men Johan Ericson och hans kollegor använder alltså en kombination av signaler.

– Vi tror att vår metod bättre efterliknar ­cellernas normala utveckling i ett embryo vilket i sin tur resulterar i en förbättrad cellprodukt för behandling av Parkinsons sjukdom, säger Johan Ericson och lägger till:

– Det kan låta enkelt men att utveckla vår sekventiella metod har tagit oss tre år, plus tiden för att ta fram hur vi skulle använda retinoinsyra.

”Få har egen erfarenhet av det ’hands-on’-arbete som det innebär att styra stamcellers väg mot mognad.”

Genom att analysera specifika cellmarkörer ser forskarna att utbytet i transplantat landar på 60 procent mesencefaliska dopaminproducerande ­celler. Detta kan jämföras med andra metoder som nu är under klinisk prövning. Där är utbytet ­några enstaka procent och transplantaten innehåller främst oönskade celltyper som gör transplantatvolymen större utan att ge någon positiv effekt.

– Våra transplantat i prekliniska djurförsök är en kubikmillimeter där andras kan vara upp till femton gånger större, säger Johan Ericson.

För att undersöka hur cellerna fungerar i hjärnan använder forskarna råttor. Djuren åsamkas en kontrollerad skada i ena hjärnhalvan som ger ­Park­inson-lika symptom i den kroppshalvan. Dessa försöker forskarna sedan ”bota” med transplanterade nervceller. När djuren åter kan använda båda kroppshalvorna på ett likvärdigt vis anses deras skada vara botad.

– Trots att våra transplantat är små botar vi våra råttor på halva tiden, på tre månader jämfört med ett halvår. Den snabba effekten förklaras av att merparten av de transplanterade cellerna utvecklas till dopaminproducerande celler, vilket gör att transplantaten innehåller en mycket stor proportion terapeutiska celler jämfört med alternativa metoder, säger Johan Ericson.

I dag pågår ett fåtal kliniska studier där stamceller framtagna enligt andra protokoll används.

Inom projektets ram vill Johan Ericson och hans kollegor nu odla upp stamceller enligt protokollet men i betydligt större skala och påvisa att produktionsprocessen är reproducerbar. När 500 000 stamceller sås ut i odlingsflaskor ska de bilda uppåt 675 miljoner celler, vilket räcker för att ­behandla 50 till 100 patienter, och cellerna ska sedan frysas i ampuller.

– Fungerar detta som väntat är det sedan lätt att skala upp processen till industriella ­proportioner, säger Johan Ericson.

Eftersom cellerna i framtiden är tänkta att ­användas till människor får inga produkter från djur finnas närvarande under odlingsprocessen. Det är också viktigt att varje omgång framodlade celler håller jämn och hög kvalitet.

– Vårt omedelbara mål är att driva projektet till kliniska studier, och det är först då vi med ­säkerhet kan jämföra utfallet med de metoder som i dag är under klinisk utvärdering, säger han.

”Vi tror att vår metod bättre efterliknar cellernas normala utveckling i ett embryo.”

Att transplantera nervceller låter dock som en komplicerad och dyr behandling. Är det rimligt att tro att den ändå kan bli rutin inom vården? Här drar Johan Ericson en parallell till så kallad CAR-T-cellbehandling vid cancer. Då förändrar man genetiskt patientens egna T-celler utanför kroppen, och cellerna odlas därefter upp. När de modifierade cellerna sedan sätts tillbaka kan de jaga rätt på cancerceller i blodet och döda dem. En behandling kan kosta miljontals kronor, men behöver bara göras en gång.

– Även vid Parkinsons sjukdom handlar det om en engångsbehandling. I de mest lyckade studierna baserade på transplantation av embryonal vävnad sågs att vissa patienter blev i princip symtomfria och att dopaminproducerande celler fanns kvar vid patientens död 20 år efter ingreppet, säger han.

Hjärnans immunförsvar behöver heller inte vara på alerten på samma vis som i resten av kroppen, då den skyddas av blod-hjärnbarriären. Därför kan man utgå från stamceller som kan ligga på lut i frysen i kombination med immunhämmande behandling under ett år i samband med transplantationen.

– Till skillnad från dagens CAR-T-cellbehandling behöver man alltså inte nödvändigtvis utgå från patientens egna stamceller och man riskerar heller inte de starka immunreaktioner som är en allvarlig bieffekt vid dessa behandlingar, säger han.

Johan Ericson betonar vikten av stödet från Erling-Perssons Stiftelse.

– Det är fantastiskt! Trots att våra resultat ser mycket lovande ut har det visat sig svårt att få finansiellt stöd för att driva det här projektet från grundvetenskaplig forskning mot klinisk tillämpning. Det stöd vi nu har fått gör att vi får tre år då vi kan göra det vi vill och får då chans att knyta ihop säcken, säger han.

Enligt honom ansågs inom akademin frågan om hur stamceller ska styras vara löst, men menar att kontinuerlig metodologisk förfining och förbättring är viktigt, särskilt för forskare som inte är ”först på bollen” – men framför allt för drabbade patienter.

– Det är ju som att man skulle ha stannat utvecklingen år 1984 när det fanns en stor och klumpig bärbar telefon, istället för att fortsätta och vidareutveckla dagens smarta mobiltelefoner. Även inom akademin behövs utrymme för fortsatt forskning och utveckling, säger han.

Om projektet faller ut som forskarna tror hoppas han också att själva forskningsfältet ska lyfta.

– Jag trodde aldrig att jag som utvecklingsbiolog skulle få vara med om att faktiskt föra en potentiell behandling hela vägen mot kliniken, säger Johan Ericson.